Uusi lähestymistapa syövän immuunihoitojen vakavien sivuvaikutusten ehkäisemiseen

Olipa kyse harvinaisista autoimmuunisairauksista selviytyvistä lapsista tai syöpäpotilaista, jotka etsivät lupaavia uusia immuunihoitoja, yhä useammat ihmiset oppivat immuunijärjestelmän usein tappavasta ylireaktiosta, jota kutsutaan "sytokiinimyrskyksi".              

Kliinikot ja tutkijat, jotka ovat tienneet sytokiinimyrskyistä pitkään, tietävät myös, että monet tekijät voivat laukaista niitä, ja vain muutama hoito voi hidastaa niitä. Nyt Cincinnati Children'sin tiimi raportoi varhaisen vaiheen menestyksestä joidenkin sytokiinimyrskyjen kesyttämisessä häiritsemällä immuunijärjestelmämme aktivoiduista T-soluista lähteviä signaaleja. 

Yksityiskohtaiset havainnot julkaistiin 21. tammikuuta 2022 Science Immunology -lehdessä. Tutkimuksella on kolme johtavaa kirjoittajaa: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain ja Amanpreet Singh Chawla, PhD, kaikki aiemmin Cincinnati Children'sissä. Vanhempi vastaava kirjoittaja oli Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, professori, immunobiologian osasto ja Cincinnati Children'sin tulehdus- ja toleranssikeskuksen apulaisjohtaja.

"Tämä löytö on tärkeä, koska olemme osoittaneet hiirillä, että tämän tyyppiseen T-soluvetoiseen sytokiinimyrskyyn liittyviä systeemisiä tulehdusreittejä voidaan lieventää", Pasare sanoo. "Lisää työtä tarvitaan varmistaaksemme, että hiirissä käyttämämme lähestymistapa voi olla turvallinen ja tehokas myös ihmisille. Mutta nyt meillä on selkeä tavoite, johon pyrimme.

Mikä on sytokiinimyrsky?

Sytokiinit ovat pieniä proteiineja, joita käytännössä kaikki solutyypit erittävät. Kymmenet tunnetut sytokiinit suorittavat joukon tärkeitä, normaaleja toimintoja. Immuunijärjestelmässä sytokiinit auttavat ohjaamaan T-soluja ja muita immuunisoluja hyökkäämään ja poistamaan tunkeutuvia viruksia ja bakteereja sekä torjumaan syöpää.

Mutta joskus sytokiinin "myrsky" johtuu liian monista T-soluista taistelussa. Seurauksena voi olla liiallinen tulehdus, joka voi aiheuttaa äärimmäisiä, jopa hengenvaarallisia vaurioita terveille kudoksille.

Uusi tutkimus valaisee signalointiprosessia molekyylitasolla. Ryhmä raportoi, että on olemassa ainakin kaksi itsenäistä polkua, jotka laukaisevat tulehduksen kehossa. Vaikka on olemassa hyvin tunnettu ja vakiintunut tulehdusreitti reagoida ulkopuolisiin hyökkääjiin, tämä työ kuvaa vähemmän ymmärrettyä polkua, joka ohjaa "steriiliä" tai ei-infektioon liittyvää immuunitoimintaa.

Toivottavia uutisia syövän hoidossa

Kaksi jännittävimmistä syövänhoidon kehityksestä viime vuosina on ollut tarkistuspisteestäjien ja kimeerisen antigeenireseptorin T-soluterapian (CAR-T) kehittäminen. Nämä hoitomuodot auttavat T-soluja havaitsemaan ja tuhoamaan syöpäsoluja, jotka aiemmin välttelivät kehon luonnollista puolustusta.

Useita CAR-T-teknologiaan perustuvia lääkkeitä on hyväksytty käytettäväksi patenttien hoitoon, jotka taistelevat diffuusia suursolulymfoomaa (DLBCL), follikulaarista lymfoomaa, manttelisolulymfoomaa, multippelia myeloomaa ja B-solujen akuuttia lymfoblastista leukemiaa (ALL) vastaan. Sillä välin. useat tarkistuspisteen estäjät auttavat ihmisiä, joilla on keuhkosyöpä, rintasyöpä ja useita muita pahanlaatuisia kasvaimia. Näitä hoitoja ovat atetsolitsumabi (Tecentriq), avelumabi (Bavencio), kemiplimabi (Libtayo), dostarlimabi (Jemperli), durvalumabi (Imfinzi), ipilimumabi (Yervoy), nivolumabi (Opdivo) ja pembrolitsumabi (Keytruda).

Joillekin potilaille nämä hoidot voivat kuitenkin sallia rikollisten T-soluparvien hyökätä terveisiin kudoksiin sekä syöpää vastaan. Sarjassa hiiri- ja laboratoriokokeita Cincinnati Children'sin tutkimusryhmä raportoi, että se jäljittää tästä T-solujen väärinkäytöksestä johtuvan tulehduksen lähteen ja osoittaa tavan estää se.

"Olemme tunnistaneet kriittisen signalointisolmun, jota efektorimuisti-T-solut (TEM) käyttävät laajan tulehdusta edistävän ohjelman mobilisoimiseksi synnynnäisessä immuunijärjestelmässä", Pasare sanoo. "Huomasimme, että sytokiinitoksisuus ja autoimmuunipatologia voitaisiin täysin pelastaa useissa T-soluvetoisen tulehduksen malleissa häiritsemällä näitä signaaleja joko geenimuokkauksella tai pienimolekyylisillä yhdisteillä."

Ilman hoitoa 100 prosenttia hiiristä, jotka saivat kokea sytokiinimyrskyn, kuten CAR-T-hoidon laukaisemat, kuoli viiden päivän kuluessa. Mutta 80 prosenttia hiiristä, joita hoidettiin vasta-aineilla estämään aktivoiduista T-soluista lähteviä signaaleja, selvisi vähintään seitsemän päivää.

Löytö ei koske COVID-19:ää

Monet ihmiset, joilla on vakavia SARS-CoV-2-viruksen aiheuttamia infektioita, ovat myös kärsineet sytokiinimyrskyistä. Virusinfektion laukaiseman systeemisen tulehduksen ja tämän aktivoituneiden T-solujen aiheuttaman "steriilin" karanneen tulehduksen välillä on kuitenkin ratkaisevia eroja.

"Olemme tunnistaneet joukon geenejä, jotka ovat yksilöllisesti indusoituneita TEM-soluista, jotka eivät ole mukana virus- tai bakteeri-infektiovasteessa", Pasare sanoo. "Tämä merkitsee näiden kahden synnynnäisen aktivaatiomekanismin erilaista kehitystä."

Seuraavat vaiheet

Teoriassa syöpäpotilaille voitaisiin antaa samanlainen vasta-ainehoito kuin hiirillä tehdyissä tutkimuksissa ennen kuin he saavat CAR-T-hoitoa. Mutta lisää tutkimusta tarvitaan sen määrittämiseksi, onko tällainen lähestymistapa riittävän turvallinen testattavaksi ihmisillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa.

Sen lisäksi, että tämän steriilin tulehdusreitin hallinta on lupaavaa syövänhoitoa useammille ihmisille, se voi olla hyödyllistä lapsille, jotka ovat syntyneet jollakin kolmesta erittäin harvinaisesta autoimmuunisairaudesta, mukaan lukien IPEX-oireyhtymä, jonka aiheuttaa mutaatio FOXP3-geenissä; CHAI-sairaus, joka johtuu CTLA-4-geenin toimintahäiriöistä; ja LATIAE-tauti, joka johtuu LRBA-geenin mutaatioista. 

Tulosta ystävällinen, PDF ja sähköposti

Liittyvät uutiset