Mutanttikantasolut uhmaavat kehityksen sääntöjä

Kuvittele, että paistat kakkua, mutta suola loppuu. Puuttuvasta aineksesta huolimatta taikina näyttää edelleen kakkutaikinalta, joten työnnät sen uuniin ja pitävät sormet ristissä, odottaen, että päädyt jotain aika lähellä normaalia kakkua. Sen sijaan tulet takaisin tunnin kuluttua löytääksesi täysin kypsän pihvin.

Se kuulostaa käytännölliseltä vitsiltä, ​​mutta tällainen järkyttävä muutos on se, mitä todella tapahtui hiiren kantasolumaljalle, kun Gladstone Institutesin tutkijat poistivat vain yhden geenin – sydänsoluiksi määrätyt kantasolut muistuttivat yhtäkkiä aivosolujen esiasteita. Tiedemiesten sattumanvarainen havainto muuttaa sen, mitä he luulivat tietävänsä siitä, kuinka kantasolut muuttuvat aikuisiksi soluiksi ja säilyttävät identiteettinsä kypsyessään.

"Tämä todella haastaa peruskäsitteet siitä, kuinka solut pysyvät kurssilla, kun ne alkavat polkunsa tulla sydän- tai aivosoluiksi", sanoo Benoit Bruneau, PhD, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease -instituutin johtaja ja vanhempi kirjoittaja uudesta, vuonna julkaistusta tutkimuksesta. Luonto.

Ei käänny takaisin

Alkion kantasolut ovat pluripotentteja – niillä on kyky erilaistua tai muuntua kaikentyyppisiksi soluiksi täysin muodostuneessa aikuisen kehossa. Mutta kestää monia vaiheita, jotta kantasolut synnyttävät aikuisten solutyyppejä. Esimerkiksi alkion kantasolut erilaistuvat ensin mesodermiksi, yhdeksi kolmesta alkukantaisesta kudoksesta, jotka löytyvät varhaisimmista alkioista. Alempana polkua pitkin mesodermisolut haarautuvat muodostaen luita, lihaksia, verisuonia ja sykkiviä sydänsoluja.

On yleisesti hyväksyttyä, että kun solu on alkanut erottua jollakin näistä poluista, se ei voi kääntyä ja valita toisenlaista kohtaloa.

“Pretty much every scientist who talks about cell fate uses a picture of the Waddington landscape, which looks a lot like a ski with different ski slopes descending into steep, separated valleys,” says Bruneau, who is also the William H. Younger Chair in Cardiovascular Research at Gladstone and a professor of pediatrics at UC San Francisco (UCSF). “If a cell is in a deep valley, there’s no way for it to jump across to a completely different valley.”

Kymmenen vuotta sitten Gladstonen vanhempi tutkija Shinya Yamanaka, MD, PhD, keksi, kuinka täysin erilaistuneita aikuisia soluja voidaan ohjelmoida uudelleen indusoiduiksi pluripotenteiksi kantasoluiksi. Vaikka tämä ei antanut soluille kykyä hypätä laaksojen välillä, se toimi kuin hiihtohissi takaisin erilaistumismaiseman huipulle.

Sittemmin muut tutkijat ovat havainneet, että oikeilla kemiallisilla vihjeillä jotkin solut voidaan muuntaa läheisesti sukulaistyypeiksi prosessilla, jota kutsutaan "suoraksi uudelleenohjelmoimiseksi" - kuten oikotie metsän halki viereisten hiihtolatujen välillä. Mutta missään näistä tapauksista solut eivät voineet spontaanisti hypätä dramaattisesti erilaisten erilaistumispolkujen välillä. Erityisesti mesodermisoluista ei voi tulla sellaisten kaukaisten tyyppien esiasteita, kuten aivosolut tai suolistosolut.

Uudessa tutkimuksessa Bruneau ja hänen kollegansa osoittavat kuitenkin, että heidän yllätyksensä sydänsolujen esiasteet voivat todellakin muuttua suoraan aivosolujen esiasteiksi - jos Brahma-niminen proteiini puuttuu.

Yllättävä havainto

Tutkijat tutkivat Brahma-proteiinin roolia sydänsolujen erilaistumisessa, koska he havaitsivat vuonna 2019, että se toimii yhdessä muiden sydämen muodostukseen liittyvien molekyylien kanssa.

Hiiren alkion kantasoluja sisältävässä lautasessa he käyttivät CRISPR-genomieditointimenetelmiä Brm-geenin (se, joka tuottaa Brahma-proteiinia) sammuttamiseksi. Ja he huomasivat, että solut eivät enää erilaistu normaaleihin sydänsolujen esiasteisiin.

"10 päivän erilaistumisen jälkeen normaalit solut lyövät rytmisesti; ne ovat selvästi sydänsoluja", sanoo Swetansu Hota, PhD, tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja ja Bruneau Labin henkilökuntatutkija. "Mutta ilman Brahmaa oli vain massa inerttejä soluja. Ei lyömistä ollenkaan."

Lisäanalyysin jälkeen Bruneaun tiimi ymmärsi, miksi solut eivät lyöneet, koska Brahman poistaminen ei vain sammuttanut sydänsoluille tarvittavia geenejä, vaan myös aktivoinut aivosoluissa tarvittavia geenejä. Sydämen esiastesolut olivat nyt aivojen esiastesoluja.

Tutkijat seurasivat sitten jokaista erilaistumisvaihetta ja huomasivat odottamatta, että nämä solut eivät koskaan palanneet pluripotenttiin tilaan. Sen sijaan solut ottivat paljon suuremman harppauksen kantasolupolkujen välillä kuin koskaan aikaisemmin.

"Näimme, että Waddingtonin maiseman yhdessä laaksossa oleva solu voi oikeissa olosuhteissa hypätä toiseen laaksoon ilman, että ensin nousisi hissillä takaisin huipulle", Bruneau sanoo.

Oppitunteja sairauksille

Vaikka solujen ympäristö laboratoriomaljassa ja kokonaisessa alkiossa on melko erilainen, tutkijoiden havainnot sisältävät oppitunteja solujen terveydestä ja sairauksista. Brm-geenin mutaatiot on yhdistetty synnynnäiseen sydänsairauteen ja aivotoimintaan liittyviin oireyhtymiin. Geeni osallistuu myös useisiin syöpiin.

"Jos Brahman poistaminen voi muuttaa mesodermisolut (kuten sydänsolujen esiasteet) ektodermisoluiksi (kuten aivosolujen esiasteet) astiassa, niin ehkä Brm-geenin mutaatiot antavat joillekin syöpäsoluille kyvyn muuttaa massiivisesti geneettistä ohjelmaansa." sanoo Bruneau.

Löydökset ovat tärkeitä myös perustutkimuksen tasolla, hän lisää, sillä ne voivat tuoda valoa siihen, miten solut voivat muuttaa luonnettaan sairauksissa, kuten sydämen vajaatoiminnassa, sekä regeneratiivisten hoitojen kehittämisessä, esimerkiksi indusoimalla uusia sydänsoluja.

"Tutkimuksemme kertoo myös, että erilaistumispolut ovat paljon monimutkaisempia ja hauraampia kuin mitä luulimme", Bruneau sanoo. "Erilaistumisen polkujen parempi tuntemus voi myös auttaa meitä ymmärtämään synnynnäisiä sydänvikoja - ja muita - vikoja, jotka johtuvat osittain puutteellisesta erilaistumisesta."

Tulosta ystävällinen, PDF ja sähköposti

Liittyvät uutiset