Haimassa insuliinia tuottavat beetasolut ovat ryhmittyneet muihin hormoneja tuottaviin endokriinisoluihin, ja niitä ympäröivät haiman eksokriiniset solut, jotka erittävät ruoansulatusentsyymejä. Joslin Diabetes Centerin tutkijat ovat nyt osoittaneet, kuinka erästä harvinaisen perinnöllisen sairauden muotoa, joka tunnetaan nuorten aikuisten diabeteksena (MODY), ohjaavat mutatoidut ruoansulatusentsyymit, jotka syntyvät haiman eksokriinisoluissa, jotka sitten ottavat viereiset insuliinia erittävät beetasolut.
Tämä havainto voi auttaa ymmärtämään muita haimasairauksia, mukaan lukien tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes, joissa näiden kahden soluryhmän välinen epänormaali molekyylien ylikuuluminen saattaa olla haitallista, sanoi Joslinin vanhempi tutkija Rohit N. Kulkarni, MD, PhD. Osaston johtaja Joslinin saaren ja regeneratiivisen biologian osaston johtaja ja lääketieteen professori Harvard Medical Schoolissa.
Useimmat MODY:n versiot johtuvat yhdestä mutaatiosta geeneissä, jotka ilmentävät proteiineja beetasoluissa. Mutta yhdessä MODY-muodossa, nimeltään MODY8, lähellä olevien eksokriinisten solujen mutatoituneen geenin tiedetään käynnistävän tämän vahingollisen prosessin, sanoi Kulkarni, vastaava kirjoittaja Nature Metabolism -paperissa, joka esitteli työtä. Hänen laboratorionsa tutkijat havaitsivat, että MODY8:ssa tämän mutatoidun geenin tuottamat ruoansulatusentsyymit aggregoituvat beetasoluissa ja heikentävät niiden terveyttä ja insuliinia vapauttavaa toimintaa.
"Vaikka endokriininen ja eksokriininen haima muodostavat kaksi erillistä osaa, joilla on erilaiset toiminnot, niiden läheinen anatominen suhde muokkaa niiden kohtaloa", sanoi Sevim Kahraman, PhD, Kulkarnin laboratorion tutkijatohtori ja tutkimuksen johtava kirjoittaja. "Toisessa osassa kehittyvä patologinen tila heikentää toista."
"Vaikka MODY8 on hyvin harvinainen sairaus, se saattaa valaista yleisiä mekanismeja, jotka liittyvät diabeteksen kehittymiseen", sanoi Anders Molven, PhD, kirjoittaja ja professori Bergenin yliopistosta Norjasta. "Löydöksemme osoittavat, kuinka eksokriinisesta haimasta alkava sairausprosessi voi lopulta vaikuttaa insuliinia tuottaviin beetasoluihin. Uskomme, että tällainen negatiivinen eksokriinisen ja endokriinisen ylikuuluminen voisi olla erityisen tärkeää joidenkin tyypin 1 diabeteksen tapausten ymmärtämisen kannalta."
Kulkarni selitti, että myös mutatoitunutta CEL-geeniä (karboksyyliesterilipaasi) MODY8:ssa pidetään tyypin 1 diabeteksen riskigeeninä. Tämä herättää kysymyksen, onko joissakin tyypin 1 diabeteksen tapauksissa myös näitä aggregoituneita mutanttiproteiineja beetasoluissa, hän sanoi.
Tutkimus aloitettiin modifioimalla ihmisen eksokriinista (akinaarista) solulinjaa ekspressoimaan mutantti-CEL-proteiinia. Kun beetasoluja kylvettiin joko mutatoituneista tai normaaleista eksokriinisista soluista peräisin olevassa liuoksessa, beetasolut ottivat vastaan sekä mutatoidut että normaalit proteiinit, mikä toi suuremman määrän mutatoituja proteiineja. Normaalit proteiinit hajosivat säännöllisissä prosesseissa beetasoluissa ja katosivat useiden tuntien kuluessa, mutta mutanttiproteiinit eivät, vaan muodostivat proteiiniaggregaatteja.
Joten miten nämä aggregaatit vaikuttivat beetasolujen toimintaan ja terveyteen? Kahraman ja hänen kollegansa osoittivat useissa kokeissa, että solut eivät erittäneet insuliinia yhtä hyvin tarpeen mukaan, lisääntyivät hitaammin ja olivat alttiimpia kuolemalle.
Hän vahvisti nämä löydökset solulinjoista ihmisluovuttajilta saaduilla soluilla tehdyillä kokeilla. Seuraavaksi hän siirsi ihmisen eksokriiniset solut (jälleen ilmentävät joko mutatoitunutta tai normaalia ruoansulatusentsyymiä) yhdessä ihmisen beetasolujen kanssa hiirimalliin, joka oli suunniteltu hyväksymään ihmissoluja. "Jopa tuossa skenaariossa hän voisi osoittaa, että beetasolu ottaa taas mutatoitunutta proteiinia enemmän kuin normaali proteiini, ja se muodostaa liukenemattomia aggregaatteja", Kulkarni sanoi.
Lisäksi tutkiessaan muiden syiden vuoksi kuolleiden MODY8-potilaiden haimia, tutkijat havaitsivat, että beetasolut sisälsivät mutatoituneen proteiinin. "Terveillä luovuttajilla emme löytäneet edes normaalia proteiinia beetasoluista", hän sanoi.
"Tämä MODY8-tarina alkoi alun perin kliinisellä havainnolla diabeetikoista, joilla on myös ruoansulatusongelmia, mikä johti yhteisen geneettisen nimittäjän löytämiseen", sanoi Helge Raeder, MD, toinen kirjoittaja ja Bergenin yliopiston professori. ”Tässä tutkimuksessa suljemme ympyrän yhdistämällä nämä kliiniset löydökset mekaanisesti. Vastoin odotuksiamme normaalisti suolistoon tarkoitettu ruoansulatusentsyymi sen sijaan johdettiin harhaan haiman saarekkeelle sairaana, mikä lopulta vaaransi insuliinin erityksen."
Nykyään MODY8-potilaita hoidetaan insuliinilla tai oraalisilla diabeteslääkkeillä. Kulkarni ja hänen kollegansa etsivät tapoja suunnitella räätälöidympiä ja yksilöllisempiä terapioita. "Voimmeko esimerkiksi liuottaa nämä proteiiniaggregaatit tai rajoittaa niiden aggregaatiota beetasoluissa?" hän sanoi. "Voimme ottaa vihjeitä siitä, mitä on opittu muista sairauksista, kuten Alzheimerin taudista ja Parkinsonin taudista, joilla on samanlainen aggregaatiomekanismi soluissa."
MITÄ TÄSTÄ ARTIKKELASTA OTTAA POIS:
- When beta cells were bathed in solution from either mutated or normal exocrine cells, the beta cells took up both the mutated and normal proteins, bringing in higher numbers of the mutated proteins.
- But in one form of MODY called MODY8, a mutated gene in nearby exocrine cells is known to kick off this damaging process, said Kulkarni, corresponding author on a Nature Metabolism paper presenting the work.
- “Even in that scenario, she could show that the mutated protein is again taken up more by the beta cell in comparison to the normal protein, and it forms insoluble aggregates,”.
