Johnson & Johnsonin Janssen Pharmaceutical Companies ilmoitti tänään ensimmäiset tulokset Phase 3 MAGNITUDE -tutkimuksesta, jossa arvioitiin niraparibin, selektiivisen poly-ADP-riboosipolymeraasin (PARP) estäjän, tutkimuskäyttöä yhdessä abirateroniasetaatin ja prednisonin kanssa potilailla, joilla on metastaattinen kastraatio. resistentti eturauhassyöpä (mCRPC), johon liittyy spesifisiä homologisen rekombinaatiokorjauksen (HRR) geenimuutoksia tai ilman niitä. Radiografisen etenemisvapaan eloonjäämisen (rPFS) lopullisessa analyysissä niraparibin ja abirateroniasetaatin sekä prednisonin hoitoyhdistelmä osoitti tilastollisesti merkitsevää paranemista potilailla, joilla oli HRR-geenimuutoksia. Tulokset esitellään myöhään ilmestyvässä suullisessa esityksessä (Abstract #12; Oral Abstract Session A) American Society of Clinical Oncology's Genitourinary (ASCO GU) Cancers Symposiumissa, joka järjestetään San Franciscossa ja käytännössä 17.-19. .
MAGNITUDE (NCT03748641) on vaiheen 3, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa arvioidaan niraparibin ja abirateroniasetaatin sekä prednisonin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa ensilinjan hoitona potilailla, joilla on mCRPC. MAGNITUDE-tutkimus suunniteltiin tarkoituksella kahdella riippumattomalla kohortilla arvioimaan hoidon tehoa potilailla, joilla on HRR-geenimuutoksia (mukaan lukien ATM-, BRCA1-, BRCA2-, BRIP1-, CDK12-, CHEK2-, FANCA-, HDAC2-, PALB2-muutokset) ja ilman niitä. Potilaiden kohorttiin, joilla oli prospektiivisesti tunnistettuja HRR-geenimuutoksia, otettiin mukaan 423 potilasta, ja potilaat satunnaistettiin saamaan niraparibin ja abirateroniasetaatin ja prednisonin yhdistelmää (yhdistelmäryhmä [n=212]) tai lumelääkettä ja abirateroniasetaattia plus prednisonia (kontrolliryhmä [n) =211]). 18.6 kuukauden mediaaniseurannassa potilailla kohortin yhdistelmähaarassa, jossa oli HRR-geenimuutoksia, rPFS parani merkittävästi, ja etenemisen tai kuoleman riski pieneni 27 prosenttia (riskisuhde [HR] 0.73; p =0.022). Tämä parannus oli selkein potilailla, joilla oli BRCA1/2-geenimuutoksia, joissa havaittiin 47 prosentin riskin pieneneminen rPFS:lle (HR 0.53; p = 0.001), kuten sokkoutetulla riippumattomalla keskuskatsauksella (BICR) analysoitiin. Johdonmukainen mutta suurempi parannus havaittiin tutkijan arvioimassa rPFS:ssä, joka osoitti 36 prosentin riskin pienenemistä potilailla, joilla oli HRR-geenimuutoksia (HR: 0.64; p=0.002), ja 50 prosentin riskin pienenemistä potilailla, joilla oli BRCA1/2-geeni. muutokset (HR: 0.50; p = 0.0006).
Kohortti, jossa ei ollut HRR-geenimuutoksia (n=233), täytti ennalta määritellyt hyödyttömyyskriteerit elokuussa 2020, joten hoitoyhdistelmästä (HR>1) ei ollut hyötyä HRR-biomarkkerinegatiivisessa populaatiossa. Ilmoittautuminen tähän kohorttiin lopetettiin turhuuden aikaan riippumattoman tiedonseurantakomitean suosituksesta. Tutkijat ja potilaat vapautettiin sokkoutumisesta ja heille annettiin mahdollisuus jatkaa hoitoa niraparibilla ja abirateroniasetaatilla sekä prednisonilla tai saada vain abirateroniasetaattia ja prednisonia tutkimuksen tutkijan harkinnan mukaan.
Potilailla, joilla oli HRR-geenimuutoksia, havaittiin kliinisesti merkittäviä parannuksia tuloksissa myös tässä ensimmäisessä välianalyysissä toissijaisten päätetapahtumien osalta, mukaan lukien aika sytotoksisen kemoterapian aloittamiseen, aika oireiden etenemiseen ja aika PSA:n etenemiseen. Lisäksi objektiivinen vasteprosentti parani niraparibin ja abirateroniasetaatin sekä prednisonin yhdistelmällä. Kokonaiseloonjäämistiedot olivat epäkypsiä tässä välianalyysissä, ja seurantaa jatketaan kaikkien toissijaisten päätetapahtumien osalta.
Niraparibin ja abirateroniasetaatin sekä prednisonin yhdistelmän havaittu turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen kunkin aineen tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa. Potilaista, joilla oli HRR-geenimuutoksia, 67 prosenttia koki asteen 3 haittavaikutuksia (AE) ja 46.4 prosenttia koki asteen 4 haittavaikutuksia, jotka johtuivat suurelta osin anemiasta ja väsymyksestä. Yhdistelmähaarassa hoidon keskeyttämisprosentti oli 10.8 prosenttia ja vertailuryhmässä 4.7 prosenttia. Niraparibin ja abirateroniasetaatin sekä prednisonin yhdistelmä säilytti myös yleisen elämänlaadun verrattuna lumelääkkeeseen ja abirateroniasetaattiin plus prednisoniin mitattuna FACT-P-asteikolla.
Potilailla, joilla on HRR-geenimuutoksia, kuten BRCA1/2, on lisääntynyt riski saada eturauhassyöpä, ja BRCA:han liittyvä eturauhassyöpä on yleensä aggressiivinen. Pitkäaikainen eloonjääminen on alhainen potilailla, joilla on mCRPC, ja niillä, joilla on HRR-geenimuutoksia, on huonompi ennuste, mikä aiheuttaa merkittävän tyydyttämättömän lääketieteellisen tarpeen tämän taudin uusille hoitoille.
